محققان اخیراً یک تنظیمکننده اصلی به نام OTULIN را شناسایی کردهاند که میتواند نقشی کلیدی در تجمع پروتئین tau در مغز داشته باشد. این یافته نشان میدهد که که غیرفعال کردن OTULIN میتواند تجمع tau را متوقف کند و سلامت نورونها را حفظ کند. این کشف باورهای قدیمی درباره ضرورت tau را به چالش کشیده و مسیر جدیدی برای مبارزه با آلزایمر و پیری مغزگشوده است.
OTULIN: پل ارتباطی بین سیستم ایمنی و سلامت مغز
دانشمندان دانشگاه نیومکزیکو دریافتند که OTULIN، آنزیمی که پیشتر به خاطر تنظیم فعالیت سیستم ایمنی شناخته میشد، نقش مهمی در تولید پروتئین tau دارد. پروتئین tau ارتباط نزدیکی با آلزایمر، دیگر بیماریهای نورودژنراتیو، التهاب مغز و پیری دارد.
این یافتهها که از منظر ترویج علومپایه و پیوند میان ایمنی، ژنتیک و سلامت مغز، مورد توجه نهادهایی مانند باشگاه علومپایه و فناوری یونسکو قرار میگیرند، نشان میدهند یک تنظیمکننده ایمنی میتواند همزمان چندین مسیر کلیدی در تخریب مغز وابسته به افزایش سن را تحت تأثیر قرار دهد و زمینهساز توسعه درمانهای هدفمند و نوآورانه شود.
توقف تولید tau با غیرفعالسازی OTULIN
در مطالعهای که در ژورنال Genomic Psychiatry منتشر شد، تیم تحقیقاتی نشان داد که غیرفعالکردن OTULIN کاملاً تولید tau را متوقف میکند و tau موجود در نورونها را پاک میکند. این کار با استفاده از یک مولکول کوچک طراحیشده یا از طریق حذف ژنی که مسئول ساخت OTULIN است، انجام شد.
این آزمایشها بر روی دو نوع سلول انسانی انجام شد:
- سلولهایی از بیمار مبتلا به آلزایمر دیرهنگام و اسپردیک
- سلولهای نوروبلاستومای انسانی که مدل استانداردی در پژوهشهای عصبی هستند
نتایج نشان داد که توقف OTULIN باعث حذف کامل tau و حفظ سلامت نورونها میشود، بدون هیچ نشانهای از اینکه سلولها دچار آسیب یا استرس شوند.
مکانیسم OTULIN و پاکسازی سلولی
ژن OTULIN (OTU deubiquitinase with linear linkage specificity) دستور ساخت پروتئینی را صادر میکند که در تنظیم التهاب و فرایند اتوفاژی نقش دارد. اتوفاژی یکی از سازوکارهای بنیادین سلولی است که از طریق آن، اجزای آسیبدیده و زائد سلول شناسایی و پاکسازی میشوند؛ فرایندی حیاتی برای حفظ تعادل و سلامت سلولها.
این کشف حاصل پژوهشهای عمیق در حوزه علومپایه است؛ جایی که بررسی عملکردهای اولیه و بهظاهر غیرکاربردی سلولها میتواند به نتایج غیرمنتظره با پیامدهای بالینی گسترده منجر شود. پژوهشگران در حالی که OTULIN را صرفاً در چارچوب پاکسازی سلولی مطالعه میکردند، بهطور غیرمنتظره دریافتند که این آنزیم نقش مستقیمی در کنترل تولید پروتئین tau نیز دارد.
Tangavelou این یافته را «انقلابی» توصیف کرد؛ کشفی که نشان میدهد چگونه سرمایهگذاری در علومپایه میتواند به درک عمیقتر سازوکارهای پیری مغز و بیماریهای نورودژنراتیو منجر شود و مسیر توسعه راهکارهای درمانی آینده را هموار کند.
اهمیت tau در بیماریهای نورودژنراتیو
به طور طبیعی، tau به پایداری میکروتوبولها کمک میکند و ساختار نورونها را حفظ میکند. مشکلات زمانی ایجاد میشوند که tau فسفریله شود و تجمعات در هم تنیده داخل نورونها ایجاد کند. این تجمعها، نورونها را از انجام وظایف خود باز میدارند و موجب مرگ سلولی و اختلال در انتقال سیگنال عصبی میشوند.
این تجمعها از ویژگیهای اصلی آلزایمر و بیش از ۲۰ بیماری نورودژنراتیو دیگر هستند که جمعاً tauopaties نامیده میشوند. با توجه به محدودیت درمانهای هدفمند به پلاکهای آمیلوئید بتا، پژوهشگران به طور فزایندهای بر tau و مسیرهای مرتبط با آن تمرکز کردهاند.
نورونها بدون tau زنده میمانند
یکی از نتایج غیرمنتظره مطالعه این بود که وقتی OTULIN غیرفعال شد و tau حذف شد، نورونها بدون هیچ نشانهای از آسیب یا استرس به حیات خود ادامه دادند. به گفته Tangavelou : «نورونها بدون tau هم زنده میمانند و سالم به نظر میرسند.»
این کشف نشان میدهد که هدف قرار دادن OTULIN میتواند تجمع پروتئینهای سمی را متوقف کند بدون اینکه عملکرد نورونها مختل شود.
بررسی OTULIN در انواع سلولهای مغزی
محققان تأکید کردند که نورونها تنها یکی از انواع سلولهای مغز هستند؛ سایر سلولها شامل آستروسیتها، میکروگلیا، اولیگودندروسیتها و سلولهای اندوتلیال هستند.
Tangavelou افزود: « ما عملکرد OTULIN را در نورونها کشف کردیم، اما هنوز نمیدانیم در دیگر سلولهای مغزی چگونه عمل میکند. بررسی OTULIN در انواع سلولها ادامه دارد تا بتوان آن را به عنوان هدف درمانی برای بیماریهای مختلف مغز تعیین کرد.»
OTULIN: تنظیمکننده اصلی پیری مغز
غیرفعال کردن OTULIN تنها tau را حذف نکرد، بلکه فعالیت mRNA و چندین ژن دیگر نیز تغییر کرد. Tangavelou این یافته را اینگونه توضیح داد: «ما معتقدیم OTULIN یک تنظیمکننده اصلی پیری مغز است، زیرا بر متابولیسم RNA تأثیر میگذارد. حذف ژن OTULIN فعالیت دهها ژن، به ویژه در مسیر التهاب، را تغییر میدهد.» وی همچنین افزود: «برای انجام این تحقیق، تیم از ویرایش ژن CRISPR، سلولهای بنیادی پرتوان، توالییابی RNA در مقیاس وسیع و طراحی مولکولی استفاده کرد تا مولکولی که تولید OTULIN را مسدود میکند، توسعه دهند.»
چنین رویکرد میانرشتهای، نمونهای روشن از پژوهشهای ریشهدار در علومپایه است که مورد تأکید نهادهایی مانند باشگاه علومپایه و فناوری یونسکو قرار دارد؛ نهادی که بر پیوند میان دانش بنیادین و نوآوریهای آیندهمحور برای حل چالشهای سلامت و پیری تأکید دارد.
جدول تأثیر OTULIN بر سلولها و tau
| نوع سلول | تأثیر غیرفعالسازی OTULIN | وضعیت tau | پیامد بالینی |
| نورونها | حذف tau، سلامت نورون حفظ شد | tau حذف شد | پیشگیری از پیری مغز و آلزایمر |
| آستروسیتها | در حال بررسی | – | ممکن است التهاب کاهش یابد |
| میکروگلیا | در حال بررسی | – | امکان کنترل خودالتهابی |
| اولیگودندروسیتها | در حال بررسی | – | حفاظت از میلین و سیناپسها |
| سلولهای اندوتلیال | در حال بررسی | – | بهبود محیط مغزی و عروق |
چشمانداز درمانی و کاربردهای بالینی
Tangavelou معتقد است که هم پیری طبیعی و هم بیماریهای نورودژنراتیو شامل عدم تعادل بین سنتز و تجزیه پروتئینها در مغز هستند.
او گفت: «OTULIN ممکن است کلید ایجاد این عدم تعادل باشد و عامل پیری مغز شود.»
هدف پژوهشگران بازگرداندن مغز سالم و جلوگیری از پیری مغز از طریق کنترل tau و OTULIN است. این کشف مسیرهای جدیدی برای توسعه:
- واکسنهای ضد tau
- داروهای ضد التهاب مغزی
- درمانهای پیشگیرانه نورودژنراتیو
باز میکند.
پژوهشها نشان میدهند که ترکیب ابزارهای پیشرفته هوش مصنوعی و ویرایش ژن میتواند سرعت کشف دارو و توسعه درمانهای نورودژنراتیو را به طور چشمگیری افزایش دهد.
جمعبندی: مسیر نوین مقابله با پیری مغز
کشف OTULIN به عنوان تنظیمکننده اصلی مغز، مسیر تازهای برای درمان آلزایمر و دیگر اختلالات نورودژنراتیو باز کرده است. این یافته نشان میدهد که هدفگیری یک پروتئین مرتبط با سیستم ایمنی میتواند هم تجمع پروتئینهای سمی را متوقف کند و هم سلامت نورونها را حفظ نماید.
ادامه پژوهشها بر روی OTULIN میتواند زمینهساز توسعه داروهای نوآورانه، راهبردهای پیشگیرانه و رویکردهای نوین در مقابله با پیری مغز باشد؛ مسیری که با رویکردهای آیندهنگر و علمی مورد تأکید باشگاه علومپایه و فناوری یونسکو همراستا است و بر نقش علومپایه در پاسخ به چالشهای پیچیده سلامت انسان تأکید دارد.
منبع: Science Daily